Porfiriler hem biyosentez yolağındaki özel enzimlerin eksikliğinden kaynaklanan metabolik bozukluklardır. (Şekil 352-1 ve Tablo 352-1). Bu enzim eksiklikleri genellikle sporadik olan porfiria cutanea tarda (PCT) hariç, otozomal dominant olarak kalıtılırlar (Tablo 352-1). Porfiriler, bazı özellikleri örtüşmekle birlikte, porfirin prekürsörleri ve porfirinlerin aşırı üretim ve birikimin primer bölgesine bağlı olarak hepatik ya da eritropoetik olarak sınıflandırılırlar (Tablo 352-1 ve 352-2). Örneğin, en sık porfiri olan PCT, hepatiktir ve veziküllü (blister) deri fotosensitivitesi ile ortaya çıkar.
Akut hepatik porfirilerin başlıca klinik tablosu nörolojiktir. Bu bulgular arasında steroid hormonlar, bazı ilaçlar ve beslenme ile sıklıkla ataklar şeklinde ortaya çıkan nöropatik karın ağrısı, periferik motor nöropatisi ve mental bozukluklar bulunur. Hepatik porfiriler esas olarak erişkinlerde semptomatik olmakla birlikte, otozomal dominant hepatik porfirilerin klinik olarak ergenlikten önce ortaya çıkan nadir homozigot varyantları da tanımlanmıştır. Buna karşın, eritropoietik porfiriler genellikle doğumda ya da erken çocukluk döneminde deri fotosensitivitesi ile prezente olurlar ya da konjenital eritropoietik porfiride (KEP) olduğu gibi intrauterin non-immün hidrops fetalis tablosu ile de karşımıza çıkabilirler. Güneş ışığına karşı deri sensitivitesi, uzun dalgalı ultraviyole ışınların deride aşırı miktardaki porfirinleri uyarmasından kaynaklanır ve hücre hasarı, skar oluşumu ve deformasyon ile sonuçlanır. Bu nedenle, porfiriler çevresel, fizyolojik ve genetik faktörlerin hastalık nedeni olarak etkileştiği metabolik bozukluklardır.
Porfirilerin çoğu semptomu spesifik olmadığından, sıklıkla tanı gecikir. Çeşitli porfiri tiplerini doğrulamak ya da ekarte etmek için idrarda, plazmada, eritrositlerde veya feçeste porfirin öncüllerinin [5’–aminolevülinik asit (ALA) ve porfobilinojen (PBG)] ya da porfirinlerin ölçülmesi gerekir. Bununla birlikte, kesin tanı için spesifik enzim eksikliği veya genetik defekt gösterilmelidir (Tablo 352-3). Bütün hem biyosentez enzimlerini kodlayan genlerin izolasyonu ve özelliklerinin belirlenmesi, her bir porfiri tipine neden olan mutasyonların tanımlanmasına olanak sağlamıştır (Tablo 352-2). Günümüzde kesin heterozigot veya homozigot tanımlama ve bilinen mutasyonu olan ailelerde prenatal tanı için moleküler genetik analizler yapılabilmektedir.
HEM BİYOSENTEZİ
Hem biyosentezi, glisin ve süksinil-Coa’nın heme dönüşümündeki sekiz enzimatik basamaktan oluşur (Şekil 352-2 ve Tablo 352-2). Bu sekiz enzim dokuz gen tarafından kodlanır. Yolaktaki ilk enzim olan 5’-aminolevülinat sentazın (ALA-sentaz), spesifik housekeeping (ALAS1) ve eritroid-spesifik (ALAS2) izoenzimlerini kodlayan iki geni vardır. Yolaktaki ilk ve son üç enzim mitokondride lokalize iken, diğer dördü sitozoldedir. Hem için hemoglobin, miyoglobin, respiratuar sitokromlar ve sitokrom P450 enzimleri (CYP’ler) gibi çeşitli hematoproteinler gereklidir. Eritroid prekürsör hücrelerindeki hemoglobin sentezi, insanlarda günlük hem sentezinin yaklaşık %85’inden sorumludur. Geri kalan kısmın büyük çoğunluğunu hepatositler sağlar ve özellikle karaciğer endoplazmik retikulumda bol bulunan ve döngüsü diğer hematoproteinlerden daha hızlı olan CYP’lerin sentezinden primer olarak sorumludur. Şekil 352-2’de gösterildiği gibi, yolağın aracıları porfirin prekürsörleri, ALA ve PBG ve porfirinlerdir (çoğu indirgenmiş formdadır ve porfinojenler olarak bilinir). En azından insanlarda, bu ara metabolitler normal koşullar altında ciddi miktarlarda birikmezler ve önemli fizyolojik fonksiyonları yoktur.
İlk enzim olan ALA-sentaz, pridoksal fosfat ve süksinil CoA tarafından aktive edilen glisinin kondensasyonunu katalize ederek ALA oluşumunu sağlar. Karaciğerde, bu hız kısıtlayıcı enzim çeşitli ilaçlar, steroidler ve diğer kimyasallar ile indüklenebilir. ALA-sentazın farklı noneritroid (örn. housekeeping) ve eritroid spesifik formları sırasıyla kromozom 3p21.1 (ALAS1) ve Xp11.2 (ALAS2) üzerinde lokalize genler tarafından kodlanır. Eritroid gen ALAS2 defekti X’e bağlı sideroblastik anemi (XLSA) ile sonuçlanır.
İkinci enzim olan 5’-aminolevülinat dehidrataz (ALA-dehidrataz) PBG oluşturmak üzere iki molekül ALA’nın kondensasyonunu katalize eder. Hidroksimetilbilan sentaz (HMB-sentaz; PBG-deaminaz olarak da bilinir) lineer tetrapirol olan HMB oluşturmak üzere bir seri deaminasyon ile dört PBG molekülünün kondensasyonunu baştan sona katalizler. Üroporfirinojen III sentaz (URO-sentaz) ise asimetrik, fizyolojik, oktakarboksilat porfirinojen üroporfirinojen (URO) III oluşturmak üzere HMB’nin yeniden düzenlenmesini (rearrangement) ve hızlı siklizasyonunu katalizler.
Yolaktaki beşinci enzim olan üroporfirinojen (URO-dekarboksikaz), bir tetrakarboksilat porfirinojen olan koproporfirinojen (COPRO) III oluşturmak üzere URO III’ün asetik asit yan zincirlerinden ardışık 4 karboksil grubunun çıkarılmasını katalizler. Bu bileşik daha sonra altıncı enzim olan ve bir dekarboksilat porfirinojen olan protoporfirinojen (PROTO) IX’un iki vinil grubunu oluşturmak üzere 4 propiyonik asit grubundan ikisinin dekarboksilasyonunu katalizleyen COPRO-oksidazın bulunduğu mitokondriye girer. Bir sonraki aşamada PROTO-oksidaz, PROTO IX’u altı hidrojen atomu çıkararak protoporfirin IX’a okside eder. Ortaya çıkan ürün, porfirinojenler olan (indirgenmiş form) önceki tetrapirol aracılarının aksine bir protoporifindir (okside form). Son olarak, hem oluşturmak üzere protoporfirin IX içine ferröz iyon yerleştirilir; bu reaksiyon yolaktaki sekizinci enzim olan ferroşelataz (hem sentetaz ya da protohem ferroliyaz olarak da bilinir) tarafından katalizlenir.
HEM BİYOSENTEZİNİN REGÜLASYONU
Hem sentezinin regülasyonu hem oluşturan iki majör dokuda (karaciğer ve eritrositler) farklılık gösterir. Karaciğerde, “serbest” hem ALA-sentazın housekeeping formunun mitokondriyal translokasyonunu ve sentezini regüle eder. Hem, ALA-sentaz mRNA’nın sentezini baskılar ve sitozolden mitokondriye enzim transportunu engeller. Karaciğerde endoplazmik retikulumdaki sitokrom P450 enzimini indükleyen bazı kimyasal maddeler tarafından hepatik ALA-sentaz artırılır. Karaciğerdeki hemin çoğu sitokrom P450 enzimleri tarafından kullanıldığından, hepatik ALA-sentaz ve sitokrom P450’ler koordineli bir şekilde regüle edilir ve hepatik ALAsentazı indükleyen birçok ilaç CTP’leri de indükler. Diğer hepatik hem biyosentez enzimleri muhtemelen sabit bir seviyede eksprese edilmekle birlikte, ancak rölatif aktiviteleri ve kinetik özellikleri farklılık gösterir. Örneğin, normal bireylerde ALA-dehidrataz aktivitesi yüksektir, ancak yolaktaki ikinci hız kısıtlayıcı basamak olan HMB-sentaz aktivitesi düşüktür.
Eritrositlerde, yeni düzenleyici mekanizmalar, hemoglobin sentezi için gereken çok miktardaki hem üretimine olanak sağlar. Hücre farklılaşması sırasında hemoglobin sentezi için uyaranlara yanıt oluşarak hücre sayısında artış gerçekleşir. Eritroid-spesifik ALA-sentaz, housekeeping enzimlerinden daha yüksek seviyelerde eksprese edilir ve eritroid spesifik kontrol mekanizmaları eritroid hücrelere demir transportunu olduğu kadar diğer yolak enzimlerini de regüle eder. Yolaktaki ilk dört enzim için farklı eritroidspesifik ve eritroid olmayan ya da “house-keeping” transkriptleri bilinmektedir. Yukarıda belirtildiği gibi, housekeeping ve eritroidspesifik ALA sentazlar, farklı kromozomlardaki genler tarafından kodlanırlar; ancak yolaktaki sonraki üç genden herbiri için hem eritroid hem de eritroid olmayan transkriptler, bunların tek sorumlu genlerinden gelen alternatif promotorleri tarafından transkribe edilirler.
PORFİRİLERİN SINIFLAMASI
Yukarıda belirtildiği gibi, porfiriler hepatik veya eritropoietik (hem biyosentezindeki aracıların karaciğer ya da gelişmekte olan eritrositlerde birikmesine dayanarak); ya da akut ya da kutanöz olarak (klinik tabloya dayanarak) sınıflandırılabilirler. Tablo 352-1’de porfiriler ve porfirilerin majör semptom ve biyokimyasal bozukluklar listelenmiştir. Beş hepatik porfiriden dördü (akut intermittan porfiri [AIP], herediter koproporfiri [HCP], alacalı porfiri [VP] ve ALA-dehidrataz porfiri), erişkin dönemde akut nörolojik bulgular ve porfirin prekürsörlerinden biri veya her ikisindeki yükseklik (ALA ve PBG) ile ortaya çıkar ve bu nedenle akut porfiriler şeklinde sınıflandırılırlar. Beşinci hepatik bozukluk olan porfiria kutanea tarda (PCT) ise veziküllü deri lezyonları ile prezente olur. HCP ve VP de PCT gibi deri bulguları ile kendini gösterebilir.
Eritropoietik porfiriler (konjenital eritropoietik porfiri [CEP] ve eritropoietik protoporfiri [EPP]), kemik iliği ve eritrositlerdeki porfirinlerde yükseklik ile karakterizedir ve deri fotosensitivitesi ile prezente olurlar. CEP’deki deri lezyonları PCT’dekine benzer, ancak genellikle daha şiddetlidir; EPP’deki lezyonlar ise daha hızlı ortaya çıkan, ağrılı ve vezikülsüz deri lezyonlarına neden olur. EPP ergenlikten önce semptom veren en sık porfiri tipidir. EPP’li hastaların yaklaşık %20’sinde hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu, yaklaşık %5 kadarında hayatı tehdit edebilen hepatik komplikasyonlar gelişebilir.
PORFİRİLERİN TANISI
Semptomlar ve bulgular porfiri tanısını düşündürdüğünde, az sayıda spesifik ve sensitif birinci basamak testleri kullanılmalıdır (Tablo 352-3). İlk testler anlamlı olarak pozitif ise, porfirinin tipini belirlemek için daha ayrıntılı testler planlanmalıdır. Akut Porfiriler Ergenlikten sonra karın ağrısı gibi nöroviseral semptomları olan hastalarda veya ilk klinik değerlendirmede başka nedenler düşünülmediğinde akur porfirilerden şüphelenilmelidir ve idrar porfirin prekürsörleri (ALA ve PBG) ölçülmelidir (Şekil 352-2). İdrar PBG’si AIP, HCP ve VP’deki akut ataklar sırasında neredeyse daima pozitifir ve diğer tıbbi durumlarda bu kadar yüksek değildir. Bu nedenle, bu ölçüm hem sensitif hem de spesifiktir. Trace PBG kiti (Trace America/Trace Diagnostics, Louisville, Colorado) gibi hızlı ve evde yapılabilen idrar PBG testleri kullanılabilir. Spot idrardan (tek işeme) elde edilen sonuçlar oldukça bilgi vericidir, çünkü porfirilerin akut ataklarında çok yüksek PBG düzeyleri beklenir. 24 saatlik idrar toplanması gereksizdir ve tanıyı geciktirir. Kalitatif PBG sonucunu doğrulamak ve aynı zamanda ALAD-defektif porfirili hastaları saptamak için aynı spot idrar örneğinde, ALA ve PBG için kantitatif ölçüm yapılabilir. HCP ve VP’de idrar porfirinleri porfirin prekürsörlerinden daha uzun süre yüksek kalabilir. Bu nedenle, idrar porfirinlerindeki artışın sıklıkla nonspesifik olduğu akılda tutularak, aynı örnekte total idrar porfirinlerini ölçmek yararlı olacaktır. Tarama amaçlı olarak sadece idrar porfirinlerini ölçmekten kaçınılmalıdır, çünkü bunlar kronik karaciğer hastalığı gibi porfiri dışı hastalıklarda da artmış olabilirler ve idrar porfirinlerinde tanısal değeri olmayan minimal artıştan dolayı yanlışlıkla porfiri tanısı konabilir. Akut ataklar sırasında ilk basamak testi olarak eritrosit HMB-sentazı ölçmek yararlı değildir, çünkü AIP’nin aktif formu ile latent formunu ayırt etmez. Ayrıca, tüm AIP hastalarında enzim aktivitesi düşük değildir ve diğer porfirilerin hiç birisinde bu enzim eksik değildir.
Deri Porfirileri Porfirilere bağlı veziküllü deri lezyonları hemen hemen daima total plazma porfirinlerindeki artış ile birliktedir. Florometrik yöntem tercih edilir, çünkü VP’deki plazma porfirinleri plazma proteinlerine kovalent olarak bağlıdır ve HPLC ile saptanması daha güç olabilir. Plazma porfirinlerinin normal sınırları, son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda bir miktar yüksektir.
Total plazma porfirinlerin ölçümünde genellikle EPP saptanmakla birlikte, eritrosit protoporfirin ölçümü daha duyarlıdır. Eritrosit protoporfirinlerindeki artış diğer birçok durumda görülebilir. Bu nedenle, EPP tanısını doğrulamak için çinko protoporfirinlerindeki artıştan ziyade serbest protoporfirinlerdeki artış gösterilmelidir. Laboratuar sonuçlarının yorumlanması güç olabilir, çünkü serbest eritrosit protoporfirin terimi aslında bazen çinko protoporfirinini temsil edebilir.
İlk testler pozitif ise daha ayrıntılı testler gerekir. PBG’deki önemli artışlar AIP, HCP veya VP’ye bağlı olabilir. Bu akut porfiriler eritrosit HMB-sentaz, idrar porfirinleri (aynı spot idrar kullanılabilir), fekal porfirinler ve plazma porfirinleri ölçülerek ayırt edilebilir. COPRO-oksidaz veya POTO-oksidaz ölçümü çok yaygın değildir. Veziküllü deri lezyonlarına neden olan çeşitli porfiriler idrar, feçes ve plazmadaki porfirinler ölçülerek ayırt edilebilir. Biyokimyasal testler tamamlandıktan sonra, hastalığa neden olan mutasyonun gösterilebilmesi için DNA seviyesinde de doğrulama yapılmalı ve ailede genetik tetkik planlanmalıdır. Her bir porfiri tipi için ayrıntılı bilgiler aşağıda verilmiştir.
Subklinik Porfiri İçin Testler Aylar veya yıllar önce porfiri ile uyumlu semptomları olan ve akut porfirili akrabaları olan hastalarda porfiri tanısı koymak veya “ekarte etmek” sıklıkla güçtür, çünkü porfirin prekürsörleri ve porfirinler normal olabilir. Daha ayrıntılı testler ve bu konuda özelleşmiş laboratuar ve klinisyenler ile konsültasyon gerekebilir. Akrabaların taranmasından önce, indeks vakada porfiri tanısı kesin olarak konmalıdır ve laboratuar sonuçları aile bireylerinin test seçiminde yol gösterici olmalıdır. İndeks vaka veya porfiri tanısı almış diğer aile bireyinde gerekirse testler tekrarlanmalıdır. İndeks vakada hastalığa neden olan mutasyonun saptanması, mutasyonu taşıyan diğer bireylerin belirlenmesini büyük ölçüde kolaylaştırır.
HEPATİK PORFİRİLER
Karaciğerden kaynaklanan ALA ve PBG prekürsörlerinin idrar ve plazmadaki belirgin yüksek konsantrasyonu, özellikle nörolojik bulguları olan dört akut porfirinin atakları sırasında belirgindir. PCT’de aşırı porfirinler de ilk başta karaciğerde birikir ve derinin güneş gören yerlerinde kronik veziküllere neden olur.
ALA-DEHİDRATAZI EKSİK PORFİRİ (ADP)
ADP, ALA-dedidrataz aktivitesindeki ciddi eksiklik nedeniyle oluşan nadir bir otozomal resesif akut hepatik porfiridir. Günümüze kadar, bazıları çocuk ve genç erişkin olan ve spesifik gen mutasyonları tanımlanmış olan sadece az sayıda vaka bildirilmiştir. Bu etkilenen homozigotlarda eritrositlerdeki ALA-dehidrataz aktivitesi ii <%10 olarak bildirilmişti, ancak bu hastaların klinik olarak asemptomatik ebeveynleri ve heterozigot akrabalarında enzim aktivitesi normalin yarısı kadardı ve yüksek ALA seviyesi atılımı yoktu. ADP sıklığı bilinmemektedir, ancak İsveç’teki bir tarama çalışmasında ALA-dehidrataz aktivitesi normalin <%50’si olanların sıklığı %2 civarındaydı. Defektif ALA-dehidrataz aktivitesine neden olan birçok neden olduğundan, ADP tanısını doğrulamak için mutasyon analizinin yapılması önemlidir.
Klinik Özellikleri
Klinik tablo mevcut ALA-dehidrataz aktivitesinin miktarına bağlıdır. Bildirilen 6 hastanın 4’ü erkekti ve karın ağrısı ve nöropati gibi AIP’ye benzeyen semptomları vardı. Hastalardan biri daha ciddi semptomları olan bir bebekti ve doğumdan itibaren gelişme geriliği vardı. Bu hastada daha erken yaşta başlangıç ve daha ciddi semptomları olması, ALA-dehidrataz aktivitesindeki daha ciddi bir eksikliği yansıtmaktadır. Diğer bir hastada 63 yaşında miyeloproliferatif bozukluk ile ilişkili akut bir motor nöropati gelişmişti. Bu erkek hasta, kemik iliği malignitesine bağlı klonal ekspresyon geçirmiş olan eritroblastlarda mevcut olduğu sanılan ALAD mutasyonu için heterozigottu.
Tanı Tüm hastalarda plazma ve idrar ALA, idrar koproporfirin III seviyesi ciddi olarak yüksekti ve eritrositlerdeki ALAD aktivitesi normalin %10’undan düşüktü. Ayırıcı tanıda herediter tirozinemi tip 1 (fumarilasetoasetat eksikliği) ve kurşun zehirlenmesi de düşünülmelidir, çünkü süksinilaseton (herediter tirozinemide birikir ve yapısal olarak ALA’ya benzer) veya kurşun ALA-dehidratazı inhibe eder, idrar ALA ve koproporfirin atılımını artırır ve akut porfirideki semptomlara benzeyen bulgulara neden olur. Heterozigotlar klinik olarak asemptomatiktir ve yüksek ALA seviyesini ekskrete edemezler, ancak eritrosit ALA-dehidrataz aktivitesindeki orta düzey düşüklüğün gösterilmesi ya da ALAD genindeki spesifik mutasyonun tanımlanması ile saptanabilirler. Günümüze kadar, ADP’li hastalar üzerindeki moleküler çalışmalarda ALAD geninde sekiz nokta mutasyonu, iki splice-site mutasyonu ve iki baz delesyonu saptanmıştır (Human Gene Mutation Database; www. hgmd.org). Vakaların hiçbirinin ebeveynlerinde akrabalık yoktu ve indeks vakalarda her bir ebeveynden nfarklı bir ALAD mutasyonu kalıtılmıştı. Koryonik villüs kültürü ya da amniyosentezda ALAdehidrataz aktivitesi ve/veya gen mutasyonu yapılarak prenatal tanı konması mümkündür.
ALA-DEHİDRATAZI EKSİK PORFİRİ, ADP akut ataklarının tedavisi AIP’dekine benzer. Yukarıda belirtilen ciddi olarak etkilenmiş çocuk hiperalimentasyon ve periyodik kan transfüzyonları ile desteklenmişti, ancak intravenöz hemine yanıt vermedi ve karaciğer transplantasyonundan sonra öldü.
AKUT İNTERMİTTAN PORFİRİ
Bu hepatik porfiri otozomal dominant olarak kalıtılır ve HMB-sentaz aktivitesi normalin yarısı kadardır. Hastalık yaygındır, ancak özellikle İskandinavya ve Büyük Britanya’da daha sıktır. Klinik tablo çok değişkendir ve hastalığın aktivasyonu sıklıkla ilaçlar, diyet ve steroid hormonlar gibi çevresel faktörler ile ilişkilidir. Ataklar, bilinen predispozan faktörlerden uzak kalınarak engellenebilir. Çocuklarda nadir homozigot dominant AIP de tanımlanmıştır.
Klinik Özellikler HMG-sentaz aktivitesi normalin yarısı kadar olan heterozigotlarda hız kısıtlayıcı hepatik ALA-sentaz enziminin indüksiyonu ile AIP’de akut atakların ortaya çıktığı düşünülmektedir. HMG-sentaz mutasyonları için heterozigot olanların çoğunda hastalık latent (ya da asemptomatik) olarak kalmaktadır ve hemen daima puberteden önce olur. Akut semptom öyküsü olmayan hastalarda, porfirin prekürsör ekskresyonunun normal olması, normalin yarısı kadar olan HMG-sentaz enzim aktivitesinin yeterli olduğunu ve hepatik ALA-sentaz aktivitesinin artmadığını düşündürmektedir. Karaciğerde hem sentezinin arttığı koşullar altında, normalin yarısı kadar olan HMG-sentaz aktivitesi yeterli olmayabilir ve ALA, PBG ve diğer hem yolakları intermediyer maddeleri birikebilir. En sık predispozan faktörler endojen ve eksojen steroidler, porfirinojenik ilaçlar, alkol alımı ve genellikle kilo vermek için uygulanan düşük kalorili diyettir.
AIP’nin hemen hemen daima puberteden önce sessiz kalması, klinik tabloda erişkin seviyedeki steroid hormonların önemli olduğuna işaret etmektedir. Semptomların kadınlarda daha sık olması östrojen ve progestrinlerin rolünü düşündürmektedir. Premenstruel ataklar muhtemelen endojen progesterona bağlıdır. Akut porfiriler bazen progestin içeren oral kontraseptifler dahil eksojen steroidler ile alevlenme gösterir. Şaşırtıcı olarak, gebeliğin genellikle iyi tolere edilmesi, yararlı metabolik değişikliklerin yüksek seviyedeki progesteronun etkisini giderdiğini düşündürmektedir. Tablo 352-4’de AIP’de (ayrıca HCP ve VP’de de) zararlı olan ilaçların kısmi bir listesi verilmiştir. Güvenli ve güvenli olmayan ilaçların daha geniş bir listesi Amerikan Porfiri Kurumu (the American Porphyria Foundation) (www.porphyriafoundation.com), Avrupa Porfiri Teşebbüsü (the European Porphyria Initiative) (www.porphyria-europe.org) ve Akut Porfiri İlaç Veritabanı web sayfasında (www.drugs-porphyria. com) mevcuttur. Hastalık ya da kilo verme girişimlerinde olduğu gibi kalori ve karbonhidrat alımının azalması da porfirin prekrsör atılımını artırabilir ve porfiri ataklarına yol açabilir. Karbonhidrat alımının artırılması atakları hafifletebilir. Nakavt AIP fare modelindeki çalışmalar hepatik ALAS1 geninin, peroksizom proliferator–aktive reseptör g koaktivatör 1a (PGC-1a) tarafından regüle edildiğini düşündürmektedir. Hepatic PGC-1a açlık ile indüklenerek ALAS1 transkripsiyonunu active eder ve sonuçta hem biyosentezi artar. Bu bulgular beslenme durumu ve akut porfiri atakları arasında önemli bir bağ olduğunu göstermektedir. Ataklar ayrıca enfeksiyon, cerrahi ve etanol ile de provoke olabilir.
Nöroviseral semptomlar puberteden önce nadiren ortaya çıktığı için ve sıklıkla da nonspesifik olduğu için, tanı koymak için şüphe eşiğinin düşük olması gerekir. Hastalık morbidite nedeni olabilir, ancak nadiren fataldir. En sık semptom olan karın ağrısı genellikle sabit düzeydedir ve iyi lokalize edilemez, ancak kramp tarzında olabilir. Ileus, abdominal distansiyon ve barsak seslerinde azalma sıktır. Ancak, barsak seslerinde artma ve ishal de olabilir. Batın hassasiyeti, ateş ve lökositoz genellikle yoktur veya hafiftir, çünkü semptomlar enflamatuar olmaktan çok nörolojiktir. Bulantı; kusma; konstipasyon; taşikardi; hipertansiyon; mental semptomlar; ekstremiteler, baş, boyun veya göğüste ağrı; kas zafiyeti; duysal kayıp; dizüri; ve idrar retansiyonu karakteristiktir. Sempatik aşırı aktiviteye bağlı olarak taşikardi, hipertansiyon, huzursuzluk, tremorlar ve aşırı terleme görülür.
Periferik nöropati, aksonal dejenerasyon (demiyelinizasyondan ziyade) nedeniyle oluşur ve primer olarak motor nöronları etkiler. Tüm akut ataklarda ciddi nöropati oluşmaz; abdominal semptomlar genellikle daha belirgindir. Başlangıçta motor nöropati sıklıkla omuz ve kollardaki proksimal kasları etkiler. Tutulumun süreci ve derecesi değişkendir ve bazen fokal olabilir ve kraniyal sinirleri etkileyebilir. Derin tendon refleksleri başlangıçta normal ya da hiperaktif olabilir, ancak nöropati ilerledikçe azalır veya kaybolur. Parestezi ve his kaybı gibi duysal değişiklikler daha az belirgindir. Solunumsal ve bulbar paraliziye ilerleme ve ölüm, özellikle tanı ve tedavi geciktiğinde gerçekleşir. Ani ölüm, sempatik aşırı aktivite ve kardiyak aritmilerden kaynaklanabilir.
Akut ataklar sırasında anksiyete, insomnia, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon ve paranoya gibi mental semptomlar ortaya çıkabilir. Konvülziyonlar nörolojik etkilere ya da hiponatremiye bağlı olabilir. Konvülziyonların tedavisi zordur, çünkü çoğu antikonvülzan ilaç AIP’yi alevlendirebilir (klonazepam, fenitoin ya da barbitüratlara göre daha güvenli olabilir). Hiponatreminin nedeni hipotalamik tutulum ve uygunsuz vazopressin sekresyonu ya da kusma, ishal, yetersiz alım ve aşırı renal sodyum kaybına bağlı elektrolit kaybıdır. Ataklar düzeldiğinde karın ağrısı saatler içinde kaybolur, parezi günler içinde düzelmeye başlar ve birkaç yıl daha düzelmeye devam edebilir.
Homozigot dominant AIP, heterozigot ebeveynlerin her birinden HMBS mutasyonlarını alan hastalarda görülen nadir bir AIP formudur ve bu nedenle enzim aktivitesi çok düşüktür (<%2) Hastalık bir Hollandalı kızda, iki İngiliz kardeşte ve bir ispanyol erkek çocuğunda tanımlanmıştır. Etkilenen bu homozigot hastalarda hastalık süt çocukluğu döneminde gelişme geriliği, bilateral katarakt ve/veya hepatosplenomegali ile ortaya çıkmıştı. İdrar ALA ve PBG konsantrasyonları belirgin olarak yüksekti. Hastaların tümünde HMBS mutasyonları (R167W, R167Q ve R172Q) ekzon 10’da idi. Homozigot AIP’li çocuklarda beyin MRI çalışmaları, hasarın primer olarak postnatal miyelinize olan beyaz cevherde olduğunu, prenatal olarak miyelinize olanların ise normal olarak kaldığını düşündürmektedir. Homozigot AIP’li çocukların çoğu erken yaşlarda ölürler.
Tanı ALA ve PBG seviyeleri plazma ve idrarda özellikle akut ataklar sırasında oldukça yüksektir ve uzun bir süreden sonra normale döner. Örneğin, ataklar sırasında idrar PBG genellikle 50-200 mg/24 saat (220–880 mmol/24 h) [normal: 0–4 mg/24 h, (0–18 mol/24 h)] ve idrar ALA ekskresyonu 20–100 mg/24 h (150–760 mmol/24 h)’dir (normal: 1–7 mg/24 h (8–53 mmol/24 h)]. Seviyeler semptomlar düzeldikten sonra da sıklıkla yüksek kaldığından, biyokimyasal olarak AIP olduğu kanıtlanmış bir hastada akut atak tanısı primer olarak klinik bulgulara dayanır. ALA ve PBG ekskresyonu intravenöz hemin verdikten sonra dramatik olarak azalır. Heminden önce normal idrar PBG seviyesi semptomların nedeni olarak AIP’yi etkili bir şekilde dışlar. Fekal porfirinler HCP ve VP’nin aksine AIP’de genellikle normaldir veya minimal olarak artmıştır. Semptom öyküsü olmayan birçok heterozigot HMB-sentaz eksikliği olan hastada idrar ALA ve PBG atılımı normaldir. Bu nedenle, eritrositlerde HMB-sentaz ölçümü ya da daha iyisi ailede HMBS mutasyonunun saptanması, asemptomatik aile bireylerinin tanınmasında yararlı olacaktır.
Çoğu heterozigot AIP’li hastada eritrositlerde enzim eksikliği saptanabilir. Genç eritrositlerde aktivite daha yüksek olduğundan, eşlik eden bir durum nedeniyle eritropoez artmış ise normal seviyelerde olabilir. Ayrıca, HMBS mutasyonu ekzon 1 ve intron 1 5’-splice bölgesinde translasyon kodonunun başlangıcında olan hastaların eritrositlerinde enzim seviyesi normaldir ve sadece eritroid doku dışında enzim eksikliği vardır. Bu durum HMBS sentezın eritroid ve housekeeping formlarının iki promotor’e sahip olan tek bir gen tarafından kodlanması nedeniyledir. AIP’de 240’dan fazla HMBS mutasyonu tanımlanmıştır ve bu mutasyonlar missense, nonsense ve splicing mutasyonları ve insersiyonları şeklinde olup çoğu mutasyon sadece bir veya birkaç ailede mevcuttur (Human Gene Mutation Database, www.hgmd.org). Risk altındaki fetuslarda kültüre edilmiş amniyotik hücreler veya koryonik villüs biyopsisi ile prenatal tanı mümkündür. Ancak, bu girişim nadiren yapılır, çünkü HMBS mutasyonu gösteren bireylerde prognoz genellikle iyidir.
AKUT İNTERMİTTAN PORFİRİ, Akut ataklar sırasında, karın ağrısı için narkotik analjezikler ve bulantı, kusma, anksiyete ve huzursuzluk için fenotiyazinler gerekebilir. İnsomniada kloral hidrat verilebilir ve eğer minor transklizanlar gerekirse düşük dozlarda benzodiyazepinler muhtemelen güvenlidirler. Hafif akut porfiri ataklarında (parestezi, hiponatremi vb. gibi semptomların olmadığı) genellikle intravenöz glukoz şeklinde karbonhidrat yüklemesi (en azından 300 g/dL) etkili olabilir. İntravenöz hemin tedavisi daha etkili olduğundan ve eğer tedavi gecikirse yanıt yavaş olduğundan, ağır ataklarda hemin tedavisi artık önerilmemektedir; ancak birkaç günlük intravenöz glukoz tedavisi başarısız olursa uygulanabilir. Hemin tedavisi ağır ataklarda başlangıçta ve 1-2 günlük karbonhidrat yüklemesine yanıt vermeyen hafif ataklarda kullanılmalıdır. Standart rejim 4 gün infüzyon yapılan liyofilize hematin formundaki 3-4 mg/kg hem (Ovation farmasötik), hem albumin (human albüminli hematin süspansiyon) veya hem arjinattır (Orphan Europe). Hem arjinat ve hem albumin kimyasal olarak stabildir ve hematine gore flebit olasılığı veya antikoagülan etkileri daha azdır. Düzelme, nöronal hasarın derecesine bağlıdır ve tedavi erken başlanırsa genellikle hızlıdır. Ciddi motor nöropatinin düzelmesi için genellikle aylar veya yıllar sürer. Tetikleyici faktörler tanımlanarak ve bunlardan kaçınılarak akut atakların düzelmesi hızlandırılabilir ve gelecekteki ataklar önlenebilir. Menstrüel siklüsün luteal fazı sırasında ortaya çıkan sık ataklar, ovülasyonu ve progesterone üretimini engelleyen gonadotropin-salgılatıcı hormon analogları ile önlenebilir. AIP’de uzun dönemde hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı riski artar; hastaların bir kısmında başarılı renal transplantasyon yapılmıştır. Karaciğer fonksiyonlarında kronik, düşük dereceli anormallikler sıktır ve hepatoselüler karsinoma riski artmıştır. Bu tümörlerin erken saptanabilmesi için en azından yılda bir kez hepatic görüntüleme önerilir. Transplantasyondan önceki 29 ayda 37 atak geçiren 19 yaşındaki bir AIP heterozigot kadında allojenik karaciğer transplantasyonu yapılmıştır. Transplantasyon sonrası, yüksek idrar ALA ve BPG seviyesi 24 saat içinde normale dönmüştü ve transplantasyon sonrası 18 aydan fazla bir süre içinde hiç akut nörolojik atak geçirmemişti. Karaciğer transplantasyonu yüksek riskli bir prosedürdür ve akut porfiriler için oturmuş bir tedavi olarak düşünülmemelidir
PORFIRIA CUTANEA TARDA
En sık porfiri tipi olan PCT sporadic (tip 1) veya familial (tip 2 ve 3) olabilir ve ayrıca halojenli hidrokarbonlara maruziyet sonrası da gelişebilir. PCT’nin tüm tiplerinde hepatic URO-dekarboksilaz eksiktir ve klinik semptomların ortaya çıkması için enzim seviyesi normalin ≤%20’si olmalıdır; güncel olarak URO-dekarboksilaz inhibitörünün spesifik olarak karaciğerde oluşmasına atfedilmektedir. Demir varlığında ve oksidatif stress durumu altında spesifik olarak karaciğerde oluşan URO-dekarboksilazın, bu azalmaya neden olduğu düşünülmektedir; ancak izole olarak kalmaya devam etmektedir.
PCT hastalarının çoğunda (~%80) UROD mutasyonları yoktur ve sporadic (tip 1) hastalık ya da akrabaları etkilenmişse tip 3 olarak kabul edilirler. UROD mutasyonları açsından heterozigot PCT hastaları familyaldir (tip 2). Bu hastalarda, bir ebeveynden kalıtılan UROD mutasyonuna bağlı olarak karaciğerde ve diğer tüm dokularda enzim aktivitesi normalin yarısı kadardır. Bu azalma önemli bir predispozan faktör olmakla birlikte, tek başına semptomatik PCT’ye neden olacak kadar yeterli değildir. Aşağıda tartışıldığı gibi, diğer genetik ve çevresel faktörler PCT’nin tüm tiplerinin ortaya çıkmasına katkıda bulunurlar. Genetic penetrans düşük olduğundan, familial PCT’li birçok hastada aile öyküsü yoktur. Hepatoeritropoietik porfiri (HEP), çocukluk çağında klinik semptomlarla giden ve URO-dekarboksilaz aktivitesindeki belirgin sistemik eksikliğe bağlı olarak gelişen otozomal resesif bir porfiri formudur.
Klinik Özellikler Sıklıkla el sırtında görülen veziküllü deri lezyonları başlıca klinik özelliğidir (Şekil 352-3). Bunlar rüptüre olup üzeri kabuk bağlayarak atrofi ve skar oluşumuna yol açarlar. Lezyonlar ön kol, yüz, bacaklar ve ayaklarda da ortaya çıkabilir. Deri frajilitesi ve özellikle el sırtı ve parmaklarda görülen ve milia olarak adlandırılan küçük beyaz papüller sıktır. Özellikle yüz bölgesindeki hipertrikoz ve hiperpigmentasyon, bilhassa kadınlarda sorun oluşturmaktadır. Bazen, güneş gören derinin üzeri skarlaşarak ve kalsifiye olarak ciddi bir şekilde kalınlaşır ve sistemik sklerozis ile karıştırılabilir. Nörolojik bulgular görülmez.
Tip 2 PCT’deki kalıtımsal UROD mutasyonlarına ilave olarak çok sayıda predispozan faktör de klinik olarak tanımlanabilir ve tedaviyi etkileyebilir. Bu faktörler hepatit C, HIV, aşırı alkol, yüksek demir seviyesi ve östrojenlerdir. Tetikleyici bir faktör olarak aşırı hepatik demirin önemi vurgulanmalıdır, çünkü sıklıkla hemakromatozise neden mutasyonların (C282Y ve H63D hemakromatoz gen [HFE] mutasyonları) insidansı tip 1 ve tip 2 PCT’de artmıştır (Bölüm 351). Aşırı alkol kullanımı, kadınlarda östrojen kullanımında olduğu gibi uzun zamandır bilinen bir faktördür. HIV muhtemelen bağımsız, ancak izole olarak ortaya çıkmayan daha az sıklıkla görülen (hepatit C gibi) bir risk faktörüdür. PCT’li bireylerde eşgüdümlü olarak etki eden birçok predispozan faktör tanımlanabilir. PCT’li hastalarda karakteristik olarak karaciğer hastalığı, bazen de siroz vardır ve hepatoselüler karsinom açısından risk altındadırlar. Çeşitli kimyasallar da PCT’yi indükleyebilirler; 1950’lerde Türkiye’nin doğusunda bir fungisid olan heksaklorobenzen ile kontamine olan tahılların yenmesiyle epidemik bir PCT görülmüştü. PCT ayrıca ditriklorofenoller ve 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-(p)-dioksin (TCDD, dioksin) gibi diğer kimyasallara maruziyet ile de ortaya çıkabilir.
Tanı Porfirinler karaciğer, plazma, idrar ve gaitada artar. İdrar ALA seviyesi hafifçe artmış olabilir, ancak PBG seviyesi normaldir. İdrar porfirinleri çoğunlukla üroporfirin ve heptakarboksilat porfirinden, daha az olarak da koproporfirin ve heksa- ve pentakarboksilat porfirinlerden oluşur. Plazma porfirinleri de artmıştır ve nötral pH’da dilüe plazmanın florometrik taranması ile VP ve PCT hızla ayırt edilebilir (Tablo 352-3). Feçeste ve bazen de plazma ve idrarda artmış olan izoproporfirinler hepatic URO-dekarboksilaz eksikliği için tanısaldır.
Tip 2 PCT ve HEP, tip 1 ve tip 3’ten eritrositlerde URO-dekarboksikazın azalmış olması ile ayırt edilebilir. Tip 2 PCT’de karaciğer, eritrosit ve kültüre edilmiş deri fibroblastlarındaki UROdekarboksilaz aktivitesi etkilenmiş bireylerde ve latent hastalığı olan aile bireylerinde normalin yaklaşık olarak %50’sidir.HEP’de, UROD aktivitesi belirgin olarak eksiktir ve tipik olarak normal seviyenin %3-10’u kadardır (Human Gene Mutation Database [İnsan Gen Mutasyon Veritabanı]; www.hgmd.org). İnsan Gen Mutasyon Veritabanında listelenen mutasyonların %57.4’si missense (yanlış anlamlı), %0.7’si nonsense (anlamsız) ve %13.1’i splice-bölge mutasyonlarısır. UROD mutasyonlarının çoğu sadece bir veya iki ailede tanımlanmıştır.
PORFİRİA KUTANEA TARDA
Alkol, östrojenler, demir desteği ve mümkünse hastalığı alevlendirebilen herhangi bir ilacın kullanımı sonlandırılmalıdır, ancak bu tedbirler her zaman prognozu iyileştirmeyebilir. Tam bir yanıt daima standart tedavi, flebotomi tekrarları ve hepatik demir yükünün azaltılması ile başarılabilir. Her 1-2 haftada bir 1 ünite (450 mL) kan alınabilir. Amaç, serum ferritin değerlerini normal sınırların altına çekene kadar kademeli olarak aşırı hepatik demirin azaltılmasıdır. Vakaların çoğunda demir aşırı yükü belirgin olmadığından, sadece 5 ya da 6 flebotomi sonrası remisyon olabilir; ancak hemokromatozisi olan hastalarda demir seviyesini normal sınırlara getirebilmek için daha fazla tedavi gerekebilir. PCT’deki düzelmeyi göstermede en geleneksel yol, total plazma porfirin konsantrasyonunu izlemektir (hedef ferritin seviyesine ulaşıldıktan bir süre sonra normale döner). Demir eksikliği gelişimini ve anemiyi önlemek için, hemoglobin seviyesi veya hemotokrit ve serum ferritin seviyesi yakından takip edilmelidir. Remisyondan sonra, sürekli flebotomi gerekmeyebilir. İlave flebotomi ile tedavi edilebilen nüksleri erken saptamak için plazma porfirin seviyesi 6-12 ay aralıklarla izlenmelidir.
Flebotomi kontrendike olduğunda veya iyi tolere edilemediğinde, alternatif tedavi düşük doz klorokin veya hidroksiklorokindir (her ikisi de aşırı porfirinler ile kompleks oluşturur ve atılımlarını artırırlar). Düşük dozlarda kullanılmalıdırlar (örn. haftada 2 kez 125 mg klorokin fosfat), çünkü standart dozlar geçici, bazen de belirgin fotosensitivitede artışa ve hepatoselüler hasara neden olabilirler. Hepatik görüntüleme ile hepatoselüler karsinom tanısı konabilir veya dışlanabilir. Son dönem böbrek yetersizliği olan PCT’li hastaların tedavisinde eritropoietin kullanılması yararlı olabilir.
HEREDİTER KOPROPORFİRİ
HCP, COPRO-oksidaz aktivitesinin normalin yarısı kadar olmasından kaynaklanan bir otozomal dominant hepatik porfiridir. Hastalık AIP’de olduğu gibi akut ataklar ile prezente olur. Deri fotosensitivitesi görülebilir, ancak VP’de olduğundan daha az sıklıktadır. HCP’li hastalarda akut ataklar ve deri fotosensitivitesi birlikte veya tek başlarına olabilir. HCP’nin sıklığı AIP ve VP’ye göre daha azdır. Homozigot dominant HCP ve HCP’nin biyokimyasal olarak ayırt edilen bir varyantı olan harderoporfiri, çocuklarda klinik semptomlarla ortaya çıkar.
Klinik Özellikler HCP, AIP’deki ataklara neden olan aynı faktörlerden etkilenir. Hastalık puberteden önce latent kalır ve AIP’deki ile nerdeyse aynı olan semptomlar kadınlarda daha sık görülür. HCP genellikle AIP’den daha az ağırdır. Veziküllü deri lezyonları PCT ve VP’deki ile aynıdır ve nadir homozigot vakalarda çocukluk çağında ortaya çıkar.
Tanı Semptomatik hastalarda COPRO III idrar ve feçeste belirgin olarak yüksektir ve sıklıkla özellikle feçeste semptomlar olmadan da persiste eder. Akut ataklar sırasında idrar ALA ve PBG seviyeleri artmıştır (ancak AIP’dekinden daha düşük), ancak semptomlar düzeldiğinde AIP’dekinden daha hızlı normale dönebilir. Plazma porfirinleri genellikle normaldir veya hafifçe artmıştır, ancak deri lezyonları olan vaklarda daha yüksek olabilir. HCP tanısı idrarda artmış fekal porfirinlerin gösterilmesi ile kolayca doğrulanır (diğer porfirilerden farklı olarak neredeyse tümü COPRO III’tür). Latent vakaların saptanmasında fekal COPRO III/COPRO I oranının artması yararlıdır.
Her ne kadar tanı COPRO-oksidaz aktivitesinin ölçülmesi ile doğrulansa da, bu mitokondriyal enzim yaygın olarak ölçülememektedir ve eritrosit dışındaki hücrelerin olmasını gerektirmektedir. CPOX geni klonlanmıştır ve aralarında akrabalık olmayan hastalarda 35’in üzerinde mutasyon (üçte ikisi missense mutasyon) tanımlanmıştır (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org)
HEREDİTER KOPROPORFİRİ
Nörolojik semptomlar AIP’deli tedavi edilir (yukarı bkz). Deri lezyonları varsa, flebotomi ve klorokin etkili değildir.
VARİEGATE PORFİRİ
VP, proto-oksidaz (hem yolağındaki 7. enzim) aktivitesindeki eksiklikten kaynaklanan otozomal dominant bir hepatik porfiridir ve nörolojik semptomlar, fotosensitivite veya her ikisi ile de prezente olabilir. VP özellikle Güney Afrika’da sıktır (her 1000 beyazdan 3’ü). Hastaların çoğu 1688 yılında Hollanda’dan Güney Afrika’ya göç eden çiftlerin soyundan gelmektedir. Diğer ülkelerde, VP AIP’den daha az sıklıktadır. Çocukluk çağında deri semptomları ile prezente olan nadir homozigot dominant vakalar da bildirilmiştir
Klinik Özellikler VP deri fotosensitivitesi, akut nöroviseral krizler veya her ikisi ile de prezente olabilirler. VP ile ilgili 2 büyük çalışmada, %59’unda sadece deri lezyonları, %20’sinde sadece akut ataklar ve %22’sinde her ikisi de mevcuttu. Akut ataklar AIP’deki ile benzerdir ve AIP’de olduğu gibi aynı faktörler ile hastalık tetiklenir (yukarı bkz). Veziküllü derilezyonları PCT’dekine benzer, ancak tedavisi daha zor ve genellikle de daha uzundur. Homozigot VP fotosensitivite, nörolojik semptomlar ve çocukluk dönemindeki büyüme geriliği gibi gelişimsel bozukluklar ile ilişkilidir; tüm vakalarda eritrosit çinko protoporfirin seviyesi artmıştır ve bugüne kadar tanımlanan tüm homozigot porfirilerdeki karakteristik bir bulgudur.
Tanı Akut ataklar sırasında idrar ALA ve PBG seviyesi artmıştır, ancak normale dönmesi AIP’ye göre daha hızlı olabilir. Fekal protoporfirin ve COPRO III ve idrar COPRO III yüksekliği daha uzun sürelidir. Özellikle deri lezyonları varlığında, plazma protoporfirin seviyeleri de artmıştır. VP diğer tüm porfirilerden, nötral pH’da plazmadaki protoporfirinlerin floresan emisyon spektrumu incelenerek ayırt edilebilir, çünkü VP’nin nötral pH’da kendine özgü bir floresan piki vardır. Kültüre fibroblastlarda veya lenfositlerde PROTO-oksidaz aktivitesinin ölçümü yaygın değildir. Aralarında akrabalık olmayan hastalardan elde edilen PPOX genlerinde 130 mutasyon saptanmıştır (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org). Güney Afrika’daki Hollanda kökenli VP’li göçmenlerde en sık mutasyon R59W missense mutasyondur. İngiliz ve Fransız VP’li hastalarda 5 missense mutasyon daha yaygın olarak bulunmuştu; ancak mutasyonların çoğu sadece 1 veya iki ailede mevcuttu.
VARİEGATE PORFİRİ
Akut ataklar AIP’deki gibi tedavi edilir ve vakaların çoğunda erken dönemde hemin başlanmalıdır. Güneş ışınlarından sakınmadan başka, deri Lezyonları için etkili olabilecek çok az yöntem vardır. b-karoten, flebotomi ve klorokin yararlı değildir.
ERİTROPOİETİK PORFİRİLER
Eritropoietik porfirilerde, kemik iliği eritrosit prekürsörlerinden kaynaklanan aşırı porfirinler plazma ile deriye taşınırlar ve deri fotosensitivitesine neden olurlar.
X’e BAĞLI SİDEROBLASTİK ANEMİ
(XLSA) XLSA, ALA-sentazın eritroid formunun yetersiz aktivitesinden kaynaklanır ve inefektif eritropoez, halsizlik ve solukluk ile ilişkilidir.
Klinik Özellikler Tipik olarak, XLSA’lı erkeklerde süt çocukluğu döneminde refrakter anemi, solukluk ve halsizlik gelişir. Bu hastalarda sekonder hipersplenizm ve aşırı demir yükü vardır; hemosiderozis gelişebilir. Hastalığın şiddeti eritroid ALA-sentaz aktivitesinin derecesine ve spesifik mutasyonlardaki piridoksal 5’-fosfat desteğine olan yanıta bağlıdır (aşağı bkz). Periferik kan yaymasında belirgin anizositoz, poikilositoz ve polikromazinin olduğu hipokromik, mikrositik bir anemi vardır; lökositler ve trombositler normal görünür. Hemoglobin içeriği azalmıştır ve ortalama eritrosit hacmi (MCV) ve ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) azalmıştır. Son zamanlarda daha hafif, geç başlangıçlı hastalar bildirilmiştir.
Tanı Kemik iliği incelemesinde sola kayma ile birlikte hiperselülarite ve anormal matürasyonlu megaloblastik eritropoez dikkati çeker. Prusya mavisi ile boyanan çeşitli sideroblastlar gözlenir. İdrar porfirin prokürsörleri ve hem idrar hem defekal porfirin seviyeleri normaldir. Kemik iliğinde eritroid ALA-sentaz seviyesi azalmıştır, ancak normal ALA-sentaz housekeeping enzim varlığında bu enzimi ölçmek zordur. Kesn tanı için eritroid ALAS genindeki mutasyonların gösterilmesi gerekir.
X’e BAĞLI SİDEROBLASTİK ANEMİ
Ciddi anemi pridoksin tedavisine yanıt verebilir. Bu kofaktör ALA-sentaz aktivitesi için elzemdir ve tedaviye yanıt veren bazı hastalarda enzimin pridoksin bağlayan bölgesinde mutasyonlar tespit edilmiştir. Kofaktör desteği transfüzyon sıklığını azaltabilir veya transfüzyon gereksiniminden kurtarabilir. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar transfüzyona bağımlı olabilirler ve şelasyon tedavisine gereksinim duyabilirler.
KONJENİTAL ERİTROPOİETİK PORFİRİ (KEP)
Günther hastalığı olarak da bilinen KEP, otozomal resesif bir hastalıktır. URO-sentaz aktivitesindeki belirgin düşüklüğe (ancak aktivite sıfır değildir) bağlıdır ve üroporfirin I ve koproporfirin I izomerlerinin birikimi ile sonuçlanır. KEP, hemolitik anemi ve deri lezyonları ile ilişkilidir.
Klinik Özellikleri Ciddi deri fotosensitivitesi erken süt çocukluğu döneminde başlar. Işık gören bölgelerdeki derinin yüzeyi kırılgan olup, büller ve veziküller yırtılma ve enfeksiyona eğilimlidir. Deri kalınklaşması, fokal hipo-hiperpigmentasyon ve yüz ve ekstremitelerde hipertrikoz karakteristiktir. Deri lezyonlarının sekonder enfeksiyonları yüz ve ellerde şekil bozukluğuna neden olur. Porfirinler dişlerde ve ellerde birikir. Sonuç olarak, dişler kırmızı-kahverengi rengindedir ve uzun dalga mor ötesi ışığa karşı floresan renk verirler. Hemoliz muhtemelen eritrosit porfirinlerindeki belirgin artışa bağlıdır ve splenomegaliye yol açar. Hastalığın hafif formuna sahip erişkinlerde de tanımlanmıştır.
Tanı Üroporfirin ve koproporfirin (en sık tip I izomerleri) kemik iliği, eritrositler, plazma, idrar ve feçeste birikir. Feçeste en çok bulunan porfirin koproporfirin I’dir. URO-sentaz aktivitesindeki eksikliğin gösterilmesi ve/veya UROS genindeki spesifik mutasyonların gösterilmesi ile KEP tanısı konabilir. Amniyotik sıvıda porfirinlerin ölçülmesi ve kültüre amniyotik hücrelerde veya koryonik villüslerde URO-sentaz aktivitesinin ölçülmesi ile veya ailedeki spesifik mutasyonların saptanması ile intrauterin olarak hastalık tanısı konabilir. Aralarında akrabalık olmayan 50 hastadan elde edilen mutant allellerin moleküler analizi ile UROS geninde 35 adet mutasyon saptanmıştır (UROS genindeki eritroid-spesifik promoterlerdeki 4 mutasyon da dahil). KEP’de genotip/fenotip korelasyonu mevcuttur.
KONJENİTAL ERİTROPOİETİK PORFİRİ
Ciddi vakalarda anemi için sıklıkla transfüzyonlar gereklidir. Eritropoiezi baskılamak için yeterli kan ile kronik transfüzyonlar porfirin üretimini azaltmada etkilidir, ancak aşırı demir yükü ile sonuçlanır. Splenektomi hemolizi ve transfüzyon gereksinimini azaltabilir. Güneş ışığından ve minör deri travmalarından kaçınılması önemlidir. b-karotenin bir miktar faydası olabilir. Araya giren bakteriyel enfeksiyonlar hızla tedavi edilmelidir. Son zamanlarda, transfüzyona bağımlı birkaç çocukta kemik iliği ve kord kanı transplantasyonun etkili olduğu gösterilmiştir
ERİTROPOİETİK PROTOPORFİRİ (EPP)
EPP, hem biyosentez yolağındaki son enzim olan ferroşelataz aktivitesindeki parsiyel eksikliğe bağlı kalıtımsal bir hastalıktır. EPP çocuklardaki en sık eritropoietik porfiridir ve erişkinlerde PCT’den sonra ikinci sıklıktadır. EPP hastalarında lenfositlerde ve kültüre fibroblastlarda ferroşelataz aktivitesi normalin %15-25’i kadardır. Protoporfirin kemik iliği retikülositlerinde birikir ve daha sonra plazmaya geçer, karaciğer tarafından alınır ve sonunda safra ve feçes ile atılır. Deriye taşınan protoporfirinler vezikülsüz fotosensitiviteye neden olurlar. Çoğu semptomatik hastada (~%90) bir FECH allelindeki etken mutasyon, normal alleldeki nispeten sık (normal beyaz ırkta ~%10) intronik 3 (IVS3) tek nükleotid değişim (IVS3-48T→C) ile kombinedir ve bunun sonucunda normal emzim miktarı azalır. Çok az sayıdaki ailede, 2 FECH mutasyonu ve otozomal resesif kalıtım paterni tanımlanmıştır.
Klinik Özellikler Diğer porfirilerdeki ile farklılık gösteren fotosensitivite genellikle çocukluk çağında başlar ve güneş ışığına maruz kaldıktan sonra dakikalar içinde ağrı, kızarıklık ve kaşıntı oluşumu ile kendini gösterir (Şekil 352-4). Fotosensitivite, eritrosit protoporfirinlerindeki ciddi artış ile ilişkilidir ve sadece ferroşelataz aktivitesi normalin yaklaşık <%35’i ile sonuçlanan genotipe sahip hastalarda ortaya çıkar. Veziküler lezyonlar sık değildir. Güneş ışığına maruziyetten hemen sonra kızarıklık, şişlik, yanma ve kaşıntı gelişir ve anjioödeme benzer. Semptomlar deri lezyonlarının sayısı ile orantılı değildir. Nadiren vakaların %10’unda veziküller ve büller vardır. Kronik deri değişiklikleri likenifikasyon, kösele tarzı psödoveziküller, labial oyuklaşma ve tırnak değişikliğinden oluşur. Pigment değişikliği, deri kırılganlığı ve hirsutizm ile kıyaslandığında ciddi skarlaşma nadirdir. Hepatik veya diğer komplikasyonlar gelişmedikçe, hastaların çoğunda protoporfirin seviyesi ve fotosensitivite semptomları yıllarca stabil kalır. Hepatik porfirileri alevlendiren faktörlerin EPP’deki rolleri çok azdır ya da hiç yoktur. Aşırı protoporfirinlerin primer kaynağı kemik iliği retikülositleridir. Eritrosit protoporfirinleri serbesttir (çinko ile kompleks yapmamıştır) ve çoğunlukla hemoglobine bağlıdır. Plazmada, protoporfirin albumine bağlanır. Hemoliz ve anemi genellikle yoktur veya hafiftir.
EPP bir eritropoietik porfiri olmasına rağmen, EPPli hastaların %20’sinde minör karaciğer bozuklukları olabilir ve bu hastaların yaklaşık %5’inde biriken protoporfirinler karaciğer yetersizliğine ve ölüme neden olabilen kronk karaciğer hastalığına neden olabilirler. Protoporfirinler suda erimez (insolübl) ve aşırı miktarları karaciğer hücrelerinde kristal yapısı oluşturarak hepatik safra akımını yavaşlatabilir. EPP’li fare modelleri ile yapılan çalışmalarda, toksik safranın safra duktus epiteline hasar verdiği ve biliyer fibroza yol açabildiği gösterilmiştir. Bu nedenle, hızlı ilerleyici karaciğer hastalığı, protoporfirinlerin kolestatik etkisi ile bağlantılı gibi görünmektedir ve bozulmuş hepatobiliyer ekskresyon ve artmış fotosensitiviteye bağlı hepatik protoporfirin seviyesi ile ilişkilidir. Hepatik komplikasyonlar sıklıkla eritrositlerdeki ve plazmadaki artan protoporfirin seviyesi ile karakterizedir ve başta sağ üst kadran olmak üzere ciddi karın ve sırt ağrısı görülür. Bazı hastalarda, bir kısmı protoporfirinlerden oluşan safra taşları oluşur.
Tanı Çoğunlukla serbest olan ve çinko ile kompleks yapmayan eritrosit protoporfirinlerdeki ciddi artış, bu hastalığın en önemli özelliğinden biridir. Protoporfirin seviyesi kemik iliği, safra ve feçeste de değişken oranlarda artmıştır. Kurşun zehirlenmesi, demir eksikliği, çeşitli hemolitik hastalıklar, porfirilerin tüm homozigot formları ve bazen de akut porfiriler gibi diğer durumlarda da eritrosit protoporfirin konsantrasyonları artmıştır. Bununla birlikte tüm bu durumlarda, EPP’den farklı olarak protoporfirinler çinko ile kompleks yapmıştır. Bu nedenle, EPP şüphesi olan hastada, eritrosit protoporfirinlerindeki artış gösterildikten sonra, tanı koymak için serbest ve çinko ile kompleks yapmış protoporfirinleri ayırt eden ölçümler yapmak önemlidir. Ayrıca, EPP’deki eritrositler 620 nm floresan mikroskopisi altında kırmızı floresan özellik gösterirler. İdrar porfirin seviyesi ve porfirin prekürsörleri normaldir. Kültüre lenfositlerde veya fibroblastlardaki ferroşelataz aktivitesi azalmıştır. Hastalığa etken olan FECH mutasyonunu saptamak ve normal kodlayıcı alleldeki IVS3-48T→C değişimini göstermek için mutasyon analizi ile DNA tanısı önerilir. Günümüze kadar, FECH geninde 90’ın üzerinde mutasyon tanımlanmıştır ve bunların çoğu anstabil enzim proteini veya enzim proteinin olmaması (null alleleri) ile sonuçlanır (Human Gene Mutation Database; www.hgmd.org). Çalışmalar, null alleli (ve IVS3-48T→C polimorfizmi) olan EPP’li hastalarda ciddi karaciğer komplikasyonu gelişme riskinin yüksek olduğu düşündürmektedir.
ERİTROPOİETİK PORFİRİ
Kronik fotosensitiviteli durumlar için güneş ışığından kaçınma ve korumayı sağlayan giysilerin giyilmesi elzemdir. Oral b-karoten (120-180 mg/ dL) birçok hastada güneş ışığına karşı toleransı artırır. Serum karoten seviyesini önerilen aralık olan 10-15 mmol/L (600-800 mg/dL) civarında tutacak şekilde dozun ayarlanması gerekir. Tek ciddi yan etkisi, karotenemiye bağlı hafif deri renk değişikliğidir. b-karotenin yararlı etkileri, tekli oksijen veya serbest radikallerin uzaklaştırılması ile ilgili olabilir. Motor nöropati ile birlikte olabilen hepatik komplikasyonların tedavisi zor olabilir. Kolestiramin ve aktif kömür gibi diğerporfirin absorbanları, protoporirinlerin enterohepatik dolaşımını bozarak ve fekal atılımını artırarak bir miktar yarar sağlayabilir. Hastalığa hemoliz eşlik ediyorsa ve ciddi splenomegali varsai splenektomi yararlı olabilir. Plazmaferez ve intravenöz hemin bazen yararlıdır. Ciddi karaciğer komplikasyonları olan bazı EPP’li hasalarda karaciğer transplantasyonu yapılmaktadır ve sıklıkla da kısa dönemde başarılı olmaktadır. Ancak, kemik iliğinde aşırı protoporfirin üretimi devam ettiğinden transplante karaciğerde hastalık nüks eder. Karaciğer transplantasyonu yapılmış 17 hastalık retrospektif bir çalışmada, 11 hastada (%65) EPP karaciğer hastalığı nüks etmişti. Karaciğer hastalığının nüksünü önlemek için, transplantasyon sonrası hematin tedavisi ve plazmaferez düşünülmelidir. Kemik iliği transplantasyonu (İnsan EPP’de başarılı olduğu gösterilmiştir) fare modelinde karaciğer hastalığını önler ve eğer uygun donör bulunursa karaciğer tranplantasyonundan sonra düşünülmelidir.
Tablo ve şekillere bu linkten ulaşabilirsiniz. https://www.porfiriturkiye.org/galeri-detay/porfiri-hastaligi-tablo-ve-sekiller/
İLERİ OKUMALAR
ANDERSON KE et al: Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 142:439, 2005
ANDERSON KE et al: Disorders of heme biosynthesis: X-liked sideroblastic anemia and the porphyrias, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases, Scriver CR et al (eds). McGraw-Hill: New York, 2991-3062, 2001. www.genetics.accessmedicine.com
BISHOP DF et al: Uroporphyrinogen III synthase knock-in mice have the human congenital erythropoietic porphyria phenotype, including the characteristic light-induced cutaneous lesions. Am J Hum Genet 78:645, 2006
HANDSCHIN C et al: Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PCG-1a. Cell 122:505, 2005
KAUPPINEN R: Porphyrias. Lancet 365:241, 2005
POBLETTE-GUTIERREZ P et al: The porphyrias: Clinical diagnosis and treatment. Eur J Dermatol 16:230, 2006
KAYNAKÇA. HARRİSON’S PRINCIPLES O INTERNAL MEDICINE TÜRKÇE © 2013 Nobel Tıp Kitabevleri HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE TÜRKÇE Çeviri Editörü: Prof. Dr. Kadir Biberoğlu (Bölüm352: Porfiriler Robert J. Desnick, Kenneth H. Astrin Çeviren: Teoman Akçay) SAYFA 2434-2444