PORFİRİLERİN TEDAVİSİ
Bu Akut Atak Acil Durum Rehberi ( PDF ), akut porfiri atağında bir hastayı tedavi eden acil hekimi için yaygın tetikleyici faktörler, tipik sunum ve diğer tanı ipuçları, ilk tanıyı koyma, yaygın sekeller ve tedavi için en iyi uygulamalar dahil olmak üzere temel bilgileri kapsamaktadır.
Lütfen Dikkat: Bu yönergeler doktorlar içindir.
Anahtar Noktalar:
İnsan porfirileri, hem biyosentezindeki kusurları yansıtan klinik bozukluklardır.
Akut porfiriler, yaşamı tehdit edebilen akut nörolojik semptom ataklarına neden olur.
Akut ataklar bazı ilaçlar, seks steroid hormonları, düşük kalori ve karbonhidrat alımı, alkol ve bilinmeyen faktörler tarafından tetiklenir.
Bu faktörlerin çoğu karaciğerde hem sentezini uyarır, bu da metabolik bir enzim kusuru karşısında nörotoksik olabilen hem öncüllerinin üretiminin artmasına neden olur.
Delta-aminolevulinik asit (ALA) ve porfobilinojen (PBG), hem biyosentetik yolundaki porfirin öncüleri ve ara maddelerdir.
ALA ve porfobilinojen (PBG), porfirinin akut atağı sırasında idrarda hemen hemen her zaman yükselir.
En sık görülen acil servis (ER) klinik prezentasyonu akut karın ağrısıdır. Diğer özellikler arasında nöbetler, konfüzyon ve halüsinasyonlar ve ventilatör gerektiren felç ve solunum yetmezliğine kadar ilerleyebilen ilerleyici poliaksonal motor nöropati sayılabilir.
Spesifik olmayan semptomların varlığında yüksek şüphe indeksi tanı için önemlidir. Ailede porfiri öyküsü, kadın cinsiyet, menstrüel siklusun luteal fazında başlangıç veya yakın zamanda bir porfirinojenik ilaç kullanımı tanısal ipuçları olabilir.
Akut semptomların nedeni olarak yeni bir porfiri teşhisi, idrar porfobilinojeninde (PBG) önemli bir artış bulunarak doğrulanmalıdır.
Tedavi, teşhis konulduktan hemen sonra başlamalıdır. Hafif ataklar bazen glikoz yüklemesi ile tedavi edilir (örneğin IV günde 3 L %10 glikoz).
Akut atakların çoğu, 4 gün boyunca günlük olarak büyük bir periferik vene veya venöz erişim portuna 3-4 mg/kg hemin ile tedavi edilmelidir. Panhematin®'in infüzyondan önce steril su yerine insan serum albümini ile sulandırılması önerilir. Bu, intravenöz infüzyon bölgesinde flebitin önlenmesine yardımcı olur.
Hastaneye yatış genellikle ağrı, bulantı ve kusmanın semptomatik tedavisi, elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi ve solunum bozukluğu için genel tıbbi servise veya yoğun bakım ünitesine gözlem için gereklidir.
GİRİŞ:
Porfiriler, hem biyosentezinin kalıtsal ve/veya edinilmiş bozukluklarıdır. Mart 2005 Annals of Internal Medicine'de yayınlanan bir derleme makalesi, porfirilerin en yaşamı tehdit edeni olan akut porfirilerin tanı ve tedavisi konusunda uzman tavsiyeleri sunmaktadır. Ek olarak, acil servis doktoru için kaynak olarak iki değerli web sitesi mevcuttur: Amerikan Porfiri Kuruluşu (APF): www.porphyriafoundation.com Avrupa Porfiri Girişimi: www.porphyria-europe.com
Heme, tüm dokularda sekiz enzimatik aşamada sentezlenir ve son ürün, özellikle karaciğerde bol miktarda bulunan sitokrom P450 enzimleri (CYP'ler) dahil olmak üzere hemoglobin, miyoglobin ve sitokromlar gibi birçok temel hemoproteinin bir bileşenidir. İlk enzim olan ALA sentaz (ALAS), karaciğerdeki hem sentezi hızını kontrol eder. Bu enzim heme tarafından down regüle edilir. Dört akut hepatik porfiri, farklı enzim eksikliklerinden kaynaklanmaktadır (Tablo 1). Bunların en yaygını Akut İntermittan Porfiridir (AIP), ancak diğerleri aynı nöroviseral semptomları üretebilir. Enzim eksikliği karaciğerin hem sentezini artırma kapasitesini sınırlar. Bu nedenle ALAS ve CYP'leri indükleyen ilaçlar, hormonlar veya diğer faktörler verildiğinde ALA ve porfobilinojen (PBG) aşırı üretilerek birikir ve nörovisseral atak gelişebilir. AIP, Kalıtsal Koproporfiri (HCP) ve Variegate Porfiri (VP) atakları sırasında hem ALA hem de porfobilinojen (PBG) artar, ancak bu artışlar HCP ve VP'de daha az ve geçici olabilir. Porfobilinojendeki (PBG) artışlar genellikle ALA'dan daha fazladır. Son derece nadir görülen ADP'de sadece ALA yükselir. Üriner porfirinlerdeki artışlar bu koşullarda da meydana gelir, ancak bunlar diğer birçok tıbbi durumda da arttığı için daha az spesifiktir.
Klinik özellikler
Gastrointestinal semptomlar:
Akut karın ağrısı atakların yaklaşık %85-90'ında oluşur ve nörolojik kökenlidir. Ağrı genellikle şiddetli, yaygın, saatlerce aralıksız ve kötü lokalizedir, ancak bazen kolik olabilir. Bulantı, kusma ve kabızlık yaygındır, ancak bazen ishal görülebilir.
Nörolojik semptomlar:
Ekstremitelerde, sırtta, göğüste veya kafada ağrı da yaygındır. Objektif duyu kaybı vakaların %40'ına kadar bulunabilir. Periferik motor nöropati, ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir atağın göstergesidir. Nöropati, saatler veya günler içinde solunum yetmezliğine ve bulbar felce kadar ilerleyebilir. Ani ölüm, muhtemelen kardiyak aritmiden kaynaklanabilir. Mesane parezi dizüri ve tereddüte neden olabilir.
Merkezi sinir sistemi de etkilenir. Uykusuzluk genellikle erken bir semptomdur. Ajitasyon, kafa karışıklığı, kavgacılık ve diğer akut nöropsikiyatrik özellikler yaygındır ve bazen komaya kadar ilerler. Konvülsiyonlar porfirinin kendisinden veya hiponatremiden kaynaklanabilir.
Fiziksel bulgular:
Taşikardi ve sistemik hipertansiyon çok yaygındır. Ateş yoktur veya hafiftir. Hassasiyet gibi periton tahrişi belirtileri genellikle belirgin değildir, ancak genellikle şişkinlik ve bağırsak seslerinde azalma ile birlikte ileus vardır. Bununla birlikte, bazen bağırsak sesleri normaldir veya artar.
Genellikle simetrik olan ve üst ekstremitelerde proksimalde başlayan motor zayıflığın saptanması zor olabilir, çünkü el-kavrama gibi genel güç testleri başlangıçta etkilenmez.
Klinik laboratuvar testleri:
Lökositoz genellikle yoktur veya hafiftir. Hiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon salınımını yansıtabilir. Gastrointestinal veya renal sodyum kaybı bulunabilir.
Akut porfirilerin teşhisi için, özellikle akut ataklar sırasında, aşağıda açıklandığı gibi, hassas ve spesifik laboratuvar testleri mevcuttur.
TANI ÖNERİLERİ:
İlk teşhis:
En önemli iki öneri, 1) yüksek bir şüphe indeksini sürdürmek ve 2) akut porfiriyi kolayca teşhis edebilecek veya ekarte edebilecek laboratuvar testlerinin mevcut olduğunun farkında olmaktır.
İlk muayeneden sonra açıklanamayan karın ağrısı olan hastalarda apandisit, kolesistit, pankreatit vb. gibi yaygın nedenleri dışladıktan sonra porfiri düşünülmedir. Kırmızı-Mor idrar, taşikardi, hipertansiyon, hiponatremi ve proksimal kas güçsüzlüğü gibi ilişkili bulgular başka belirtiler olabilir. Porfiri için diğer ipuçları, sülfonamidler, barbitüratlar, rifampin veya metoklopramid gibi potansiyel olarak porfirinojenik ilaçların kullanımını ve kadınlarda adet öncesi semptomları içerir.
Akut porfiriden şüphelenildiğinde, hemen biyokimyasal testlerle doğrulanmalıdır. Akut porfirilerin tanısında idrar PBG ölçümü çok önemlidir. Porfobilinojen (PBG) atılımı normalde 0-4 mg/gün'dür ve mg/g kreatinin veya hatta mg/L olarak ifade edildiğinde yaklaşık olarak aynı aralıktadır. Akut bir atakta, spot idrar porfobilinojen (PBG) seviyeleri önemli ölçüde artar (20-200 mg/L).
Test, yerel hastane patoloji klinik kimya bölümünde kurulmalıdır. Örnekleri bir sevk laboratuvarına göndermek tanı ve tedaviyi büyük ölçüde geciktirebileceğinden, tüm tıp merkezlerinin artan porfobilinojen (PBG) için hızlı test sağlaması önerilir. Böylece, akut porfiriden şüphelenildiğinde, tanı zamanında konabilir veya ekarte edilebilir.
PBG'nin yükseldiği tespit edilirse, tedavi daha fazla gecikmeden başlatılabilir. Ancak, akut porfirinin tipini belirlemek için tedaviden önce numuneler alınmalıdır. Bu ikinci basamak testi kapsamlı olmalıdır (aşağıdaki Tablo) - üriner ALA ve porfirinleri, plazma ve fekal porfirinleri ve eritrosit porfobilinojen (PBG) deaminazını içerecek ve 24 saatlik numunelerin alınmasını gerektirmeyecektir. Akut porfirinin türü biyokimyasal olarak belirlendikten sonra kalıtsal mutasyonu belirlemeye yönelik DNA çalışmaları önemlidir.
Kanıtlanmış akut porfirisi olan bir hastada tekrarlayan ataklar genellikle benzerdir ve klinik zeminde ve biyokimyasal yeniden doğrulama olmadan teşhis edilebilir. Akut semptomların diğer nedenleri dışlandıktan hemen sonra tedaviye başlanabilir. Bununla birlikte, tanının doğru olduğundan emin olmak için önceki porfiri tanısının temeli olan laboratuvar raporları gözden geçirilmek üzere hazır bulundurulmalıdır.
Amerikan Porfiri Kuruluşu, hepatik porfirisi olan bilinen hastaların tıbbi uyarı bilezikleri takmasını veya tıbbi uyarı kartları taşımasını önermektedir.
Tablo: AIP, HCP ve VP'yi ayırt eden akut porfiriler için ikinci basamak testi. ADP'de (gösterilmemiştir) idrar ALA (porfobilinojen değil) ve koproporfirin ve eritrosit protoporfirin yükselir.
Tedavi
Panhematin® Terapisi
Akut atak için en etkili tedavi Panhematin®'dir. Bu tedavi spesifiktir, çünkü karaciğerdeki düzenleyici hem eksikliğini düzeltir ve ALAS'ı down-regüle eder. Glikoz yüklemesi benzer bir etkiye sahiptir, ancak çok daha az güçlü ve etkilidir ve yalnızca hafif ataklar için kullanılmalıdır.
Standart Panhematin® tedavi prosedürü, 4 gün boyunca günde bir kez damar yoluyla 3-4 mg/kg'dır. Tanı doğrulanırsa ilk doz acil serviste verilebilir. Hidroksihemin (hematin) liyofilize bir preparatıdır ve akut porfirilerin tedavisi için FDA onaylıdır.
Hem arginat, Avrupa ve Güney Afrika'da bulunan bir hemin preparatıdır ve aynı dozda uygulanır.
Panhematin®, venöz erişimi tehlikeye atabilecek infüzyon bölgesinde flebite neden olabilir. Uzmanlar, liyofilize Panhematin®'in, stabilitesini artıran ve flebit olasılığını azaltan steril su yerine insan albümini ile yeniden oluşturulmasını önermektedir. Bunun için yöntem yayınlanmıştır. Özetle, 313 mg'lık bir Panhematin® flakonunu 132 ml %25 insan serum albümini ile sulandırmayı ve ardından karıştırmak için 15-20 kez döndürme önerilir. Gerekli miktar daha sonra 5 mikronluk bir filtre iğnesi kullanılarak bir şırıngaya çekilir ve IV infüzyondan önce 150 ml'lik steril bir şişeye enjekte edilir. Bu, ışıktan korumak için koyu bir torbaya konulmalı ve kısmen solüsyon bakteriyostatik ajan içermediğinden hazırlandıktan sonraki bir saat içinde kullanılmalıdır. Hemin-albümin olarak hemin konsantrasyonu, 3-4 mg/kg'lık bir doz için gereken hacmi hesaplamak için kullanılan 2.4 mg/mL'dir. Doz genellikle, orta hızda %0.9 sodyum klorür infüze eden bir intravenöz hatta infüze edilir. Doz, en az 60 dakikalık bir süre boyunca veya 1 mL/dk'yı geçmemesi gereken bir hızda infüze edilmelidir. 4 gün içinde iyileşme görülmezse Panhematin® tedavisine devam edilebilir.
Lokal flebit dışındaki IV Panhematin® tedavisinin komplikasyonları arasında ateş, ağrı, halsizlik ve hemoliz bulunur. Nadiren, geçici dolaşım kollapsı ve aşırı doz uygulamasından sonra böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Panhematin® hamilelikte güvenle verilmiştir.
Hastalar, ağrı ve diğer semptomlar ve solunum bozukluğu, hiponatremi ve nöropsikiyatrik belirtiler gibi komplikasyonlar açısından yakından izlenmeli ve tedavi edilmelidir. Yoğun bakım ünitesinde izleme genellikle tavsiye edilir. ALA ve porfobilinojen (PBG) seviyeleri izlenebilir ve Panhematin® tedavisi ile hızla düşmelidir. Bununla birlikte, bu biyokimyasal yanıt, tedaviye başlamadan önce nöropatik belirtilerin ne kadar ilerlemiş olduğuna bağlı olacak bir klinik yanıtı öngermez.
Destekleyici ve Semptomatik Tedavi:
Zararlı ilaçlar derhal durdurulmalı ve tedavi sırasında kaçınılmalıdır. Örneğin metoklopramid verilmemelidir. Zararlı ilaçlarla ilgili bilgiler APF'de (porphyriafoundation.org/drug_database/) ve EPI web sitelerinde (www.drugs-porphyria.org) aranabilir veritabanları olarak bulunur ve bunlar periyodik olarak güncellenir.
İntravenöz glukoz yüklemesi (günde en az 3 L %10 glukoz) sadece hafif ataklar için (narkotik analjezikler çok az veya hiç olmadan ve hiponatremi, motor güçsüzlük, vb. olmadan ağrı kontrol edilir) veya Panhematin®'in hazırlanmasını beklerken kullanılmalıdır. Hemin ile tedavi sırasında, dilüsyonel hiponatreminin önlenmesine yardımcı olan büyük hacimlerde %10 glukoza ihtiyaç duyulmaz. Uzun süreli bir atak sırasında gerekirse merkezi bir hat ve daha konsantre çözümler kullanılarak beslenme desteği verilebilir.
Hiponatremi, hipomagnezemi ve diğer elektrolit dengesizlikleri düzeltilmeli ve takip edilmelidir. Güvenli ilaçlar arasında ağrı için narkotik analjezikler ve bulantı, kusma, anksiyete veya ajitasyon için fenotiyazinler bulunur. Beta-adrenerjik bloke edici ajanlar, hipovolemisi olmayan hastalarda taşikardi ve sistemik arteriyel hipertansiyonu kontrol altına almak için kullanılabilir. Özellikle hiponatremi gelişen hastalarda nöbet önleyiciler önerilir. Akut porfiride en sık kullanılan antikonvülzanlar zararlı olduğu için nöbetlerin tedavisi zordur. Gabapentin, benzodiazepinler ve vigabatrin güvenli kabul edilir. Akut atak sırasında nöbet geçiren hastalar nadiren uzun süreli antikonvülzan tedavi gerektirir.
Hasta eğitimi, genetik danışmanlık, tıbbi uyarı bileziği veya kartı ve ek tavsiye ve takip için bir porfiri uzmanıyla konsültasyon, akut bir ataktan sonra iyileştikten sonra tavsiye edilir. Akut porfirilerde hepatosellüler karsinom riski artar. Bu nedenle, özellikle porfobilinojen (PBG) yüksek seyrediyorsa, hastaların 50 yaşından sonra en az yılda bir kez erken teşhis için karaciğer görüntülemesi ile taranması önerilmektedir.
Alevlenmelere neden olduğu bilinen ilaçlardan ve diğer faktörlerden kaçınsalar bile bazı hastalarda ataklar tekrarlar. Sık premenstrüel atakları olan hastalar gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu ile tedaviden fayda görebilir. Panhematin®'in haftada bir veya iki kez tek bir infüzyonu bazı hastalarda döngüsel olmayan atakları önleyebilir, ancak deneyim sınırlıdır. Tekrar tekrar hemin ile tedavi edilen bazı hastalarda, serum ferritin ölçümü ile değerlendirilebilen ve flebotomilerle tedavi edilebilen aşırı demir yükü gelişir. Karaciğer nakli, diğer müdahalelere yanıt vermeyen tekrarlayan atakları olan birkaç hastada etkili olmuştur. Gen tedavisi gelecekte kullanılabilir hale gelebilir.
Bazı hastalarda kronik ağrı sendromu ve intihar riskini artıran şiddetli depresyon gibi kronik semptomlar gelişir. Bu hastalar dikkatli destekleyici tedavi gerektirir ve semptomları zamanla düzelebilir.
* Lütfen, HCP ve VP'nin semptomlarının ve tedavisinin benzer olduğunu unutmayın.
Bibliyografya
1) Anderson KE, Bloomer, JR Bonkovsky HL, Kushner JP, Pierach CA, Pimstone NR and Desnick RJ. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of the Acute Porphyrias. Ann Intern Med 2005; 142:439-450
2) Seth AK, Badminton MN, Mirza D, Russell S, Elias E, Liver transplantation for porphyria: Who, when, and how? Liver Transplantation. 2007;1219-1227
3) Deacon AC, Peters TJ, Identification of acute porphyria: evaluation of a commercial screening test for urinary porphobilinogen. Ann Clin Biochem. 1998;35:726-32
4) Blake D, McManus J, Cronin V, Ratnaike S. Fecal coproporphyrin isomers in Hereditary Coproporphyria. Clin Chem. 1992;38:96-100
5) Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR and Shedlofsky SI. Reconstitution of he- matin for IV injection. Ann Intern Med 2006; 144:537-38
6) Andersson C, Bjersing L, Lithner F. The epidemiology of hepatocellular carcinoma in patients with Acute Intermittent Porphyria. J Intern Med. 1996; 240:195-201
7) Andant C, Puy H, Faivre J, Deybach JC. Acute hepatic porphyrias and primary liver cancer [Letter]. N Eng J Med 1998; 338:1853-4
8) Anderson KE, Spitz IM, Bardin CW, Kappas A. A gonadotropin releasing hormone analogue prevents cyclical attacks of porphyria. Arch Intern Med. 1990; 150: 1469-74